腎臟掃描 - Renal scan

前言

腎臟核子醫學誕生於第二次世界大戰結束後未久,仍處於風雲激盪中的柏林。Oeser及Bill在Oeffs的協助下使用一種放射性標幟的示蹤劑:I-131 iopax來測量腎臟的功能。這些學者相當地有遠見,他們已意識到藉由靜脈X光尿路攝影術所能提供的解剖上的資料是不足夠的,還必須要知道功能方面的變化,而在他們的研究中,於不同的時段測量個別腎臟排出放射性標幟藥物的量,此外還靠計測尿液中的放射性強度而描繪出放射性強度─時間曲線的腎圖(renogram)。
 
腎臟檢查之引介入核子醫學,是接續於人類對腎臟的結構與功能的一段漫長而迂迴的探索之後。並不知道人類確實究竟何時才開始瞭解到腎臟的功能,但由語文上來看,人類對腎臟的瞭解是由解剖形態上開始的;例如英文字中的 ”kidney”,此字字源的一部份是來自於古老的印歐語系中的”蛋”,而”nephro”則又可能與印歐語中的鼠蹊有關聯;至於由Malpighi所首先討論到的功能性微小構造”glomerulus”,也是源自印歐語中的“gel ”(叢),與拉丁文中的“glomus”(球)。倒是日本人觀察到若將染料注射到腎臟,則會看到染料被排到膀胱內,而注意到腎臟的篩漏功能。在1843年,Ludwig敘述了腎絲球體 (glomerulus) 與腎小管 (renal tubule) 的功能。Bowman則對腎絲球體做更進一步的組織學的觀察。但一直要等待到1924年Bearn 和Richards的研究中,才隱約產生了腎絲球體的尿液是血漿濾液的概念,而在1926年由Rechberg提供充分的生理、生化證據證實腎絲球體的過濾功能。此後,對於腎臟研究的速度顯著地加快了。兩年後,Moller提出了以清除率代表腎臟血漿流量的觀念,而由於此觀念,終於導致了兩種不同清除率的測量:腎絲球過濾和腎血漿流量。Landis將之應用於人類生理學的研究,並注意到腎臟清除率和實際腎臟血漿流量間的差異,此差異在1938年由Smith予以澄清,他提出了腎臟有效血漿流量 (Effective renal plasma flow, ERPF) 的概念,認為ERPF是流至腎絲球體與腎小管的血液而腎臟的其他部份﹝例如組織間的構造﹞則不會有清除、過濾出尿液的功能。
 

腎臟的核醫藥物

為了要測量ERPF, Chasis曾考慮過多種的化合物,包括目前為核醫界所熟知的orthoiodohippurate (OIH),但是他最後決定使用化學方式較易測量的對氨基馬尿酸para-aminohippurate(PAH)。Smith捨棄了OIH還寫道:「在hippuran內存在一個碘原子並不重要」。事實上並非如此,核醫界當然很欣賞這個碘。
 
Oeser和Billion之後,於1955年Kimbel 與Borner注射I-131 urographins做腎臟部位的體外偵測而描繪出時間─放射強度變化曲線。隨後在1956年Taplin注射I-131 Urokon,然後使用兩個閃爍偵測頭分別置於腎臟,記錄出兩邊腎臟放射線強度變化的狀況,結果雖然不是很理想,可是1958年他更換使用I-131 Diodrast,得到了近似今日核醫的renogram圖形。由於這些的研究,使得人類逐漸擁有量測兩邊腎臟功能的能力了。但這時候所使用的放射性藥物的腎臟清除率都相當緩慢且有很多的量聚集在腎臟外,這些缺點直到1960年Tubis、Posnick和Nordyke使用I-131 OIH而得以克服,藉著I-131 OIH,遂能在臨床上評估個別的腎臟功能而獲得廣泛的採用。
 
Smith曾敘述腎臟處理OIH和PAH的過程是相同的,但當使用放射性的OIH時是否仍如此,則有待評估,因為游離出來的放射性碘或其他不純物質可能會導致不利的效果,且在做核醫檢查時是使用極微的量。這方面的顧忌由於Burbank等的研究而得以解決。1964年Wagoner建立了新的數學公式而簡化了計算清除率的程序,使得只需要抽血而不需要以侵襲性的方式來求得清除率。Blaufox的研究則顯示腎絲球過濾率(Glomerular filtration rate, GFR)可以以類似的方法來求得。1964年,Tauxe使用2-channel counting 的方式,計測I-125 diatrizoate和I-131 OIH,使得可以以簡便、正確且非侵襲性的方式,同時量測出GFR和ERPF。
 
以上所敘述有關於腎臟核子醫學的進展都是偏重於腎臟功能方面,至於在腎臟解剖方面,Goodwin曾試圖將放射科使用的顯影劑Diodrast標幟上I-131,但結果不甚理想。1960年Hanie以持續灌注I-131 OIH的方式,在狗身上顯示出腎臟梗塞,但應用此種方式因受測者必須接受到較大的放射線曝露,因而在臨床上並不適用,可是至少已揭示了一個新的方向,等待著新的放射性藥物、攝影機、電腦的發展,而使腎臟功能與結構的檢查能巧妙地融合在一起。
 
含有汞的利尿劑chlormerodrin在1960年被McAfee和Wagner標幟上Hg-203後,開啟了核醫對腎臟形態構造檢查的大門;雖然如此,由於病患的放射線曝露劑量較高,故仍有待改進。1964年Sodee引用了Hg-197,因為其半衰期較短,故較Hg-203為佳。也在此時有幾方面的進展深深影響了腎臟核醫學,事實上也是整個核醫的發展;首先就是Brown和Tauxe將電腦用於核醫影像的處理,而後又由Sprau應用電腦做個別腎臟的定量分析。另一方面則諸如閃爍攝影機、鎝-99m和chelating化合物的使用,終於使高解析度的核醫腎臟閃爍攝影成為事實。目前仍廣為使用的幾種藥物也在70年代陸續發展出來,例如diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA) (1970年,Hauser et al.)、gluconate (1973年,Boyd et al) 和dimercaptosuccinic acid (DMSA) (1974年,Englander et al.)。
 

各種核醫藥物的腎功能檢查

現今於臨床腎臟核醫學上常使用的藥物即包括了I-131 Orthoiodohippurate (OIH)、Tc-99m Mercaptoacetylglycylglycylglycine (MAG3)、Tc-99m diethylene triamine pentaacetic acid (DTPA)、Tc-99m gluconate和Tc-99m dimercaptosuccinic acid (DMSA)。以下做簡介。 

Ortho-iodohippurate (OIH): 

1960年由Tubis,Posnick和Nordyke首先將OIH標幟上I-131,而在多年之間是臨床腎臟核醫上唯一常用的藥物,使用來計算ERPF和臨床的診斷。I-131半衰期長達8天,除了放射出高能量的gamma ray (364 KeV)外還射出beta粒子,雖然如此的物理特性在使用探頭檢查 (probe study) 時 (使用劑量20-50 μCi) 仍可接受,但卻不怎麼適於閃爍攝影機檢查,因為此時需要較高的放射線活性和較低能量的gamma ray。1977年O’Reilly終於以I-123取代了I-131,由於I-123半衰期為13小時,放射出159 KeV的gamma ray,使得能得到較佳的影像,但因I-123需由迴旋加速器製造,遂限制了其使用。
OIH經由靜脈注射入人體之後,主要(80%)經由腎小管所分泌出去,而其餘20%則由腎絲球體過濾。正常人血漿清除率的半衰期為30分鐘,約70%會與蛋白質結合,而在注射3至5分鐘後在腎臟的放射線活性達到高峰,此後以半衰期約7至10分鐘exponential方式減少。
 在OIH注射後藉著一系列的造影,描繪出表現時間─放射線強度變化的renogram,而可用來評估腎臟的功能狀況。典型正常的renogram如下圖所示,區分為三個階段,第一階段持續僅大約30秒,代表OIH經血流達到腎臟;第二階段代表放射性藥物在排泄出去之前聚集在腎臟;第三階段則是反映放射性藥物被排泄入尿液。憑藉著renogram可供做評估個別腎臟功能和診斷疾病的依據。例如:腎動脈狹窄、脫水或尿液滯留腎盂會造成藥物注射和腎臟達到最高放射性強度間的時間延長,而各種阻塞性疾病(例如輸尿管阻塞),則會導致放射性藥物的排泄延,遂在renogram的第三階段呈現變平的現象。
 
典型正常的renogram,區分為三個階段,第一階段代表OIH經血流達到腎臟;第二階段代表放射性藥物在排泄出去之前聚集在腎臟;第三階段則是反映放射性藥物被排泄入尿液。 
 

Tc-99m  MAG3 

由於I-131 OIH會造成病患較高的輻射線曝露,因而有Tc-99m MAG3的發展來取代I-131 OIH。在1979年,Davidson先製造出一種有amide nitrogen 和thiolate (N2-S2 ligands)能標幟上Tc-99m的chelating agent。動物實驗上表現類似於OIH;此後,便激發起一些新的衍生物的製造,其中之一便是在1986年發展出來,有N3-S ligand的MAG3,此藥物後來取代了I-131 OIH。Tc-99m MAG3經由靜脈注射入人體後,在血液的清除速度很快而且呈現雙階段的排泄‧第一階段的半衰期為3.18分鐘,第二階段的半衰期則為16.9分鐘。其腎臟萃取率約為54%,近90%的MAG3會與蛋白質結合,大於90%是經由腎小管所排泄出去。注射入人體內之後,30分鐘後大約73%排泄至尿液,3小時後則約94.4%。於注射3小時後,僅約2%的量會留在血液中,2%則會在肝臟、膽囊和腸道。
 因Tc-99m 與I-131比較,對受檢者所造成之輻射線曝露遠低於後者,故檢查時給予的Tc-99m MAG3劑量大約為5至10mCi (I-131 OIH則一般給予0.3mCi),另一方面也因Tc-99m和I-131二者物理特性的關係,所以Tc-99m MAG3的圖像遠優於I-131 OIH,所以現在Tc-99m MAG3已取代了I-131 OIH。 

Tc-99m DTPA 

Tc-99m DTPA注射入人體之後,會完全經由腎絲球體過濾出去‧而不會由腎小管所再吸收,因此可以用來測量GFR。此藥物在注射後5分鐘於腎臟的濃度達到最高峰,其血漿清除率的半衰期約70分鐘,24小時約90%已排泄到尿液;於注射後1小時約5至10%的藥物與蛋白質結合。 

Tc-99m gluconate 

1969年Charamaza和 Budikova合成出Tc-99m gluconate。此藥物也經由腎絲球體過濾出去,但有部份還會被再吸收,遂以化學結合的方式滯留在近端腎小管。於靜脈注射15分鐘時, 約17至22%的藥物會位於腎臟皮質處,因此若於此時攝影,可得到清晰的腎臟皮質影像。分別約有20%及36%的藥物,會在注射後15及60分鐘時排泄入尿液,所以可用來評估尿液的排泄途徑。 

Tc-99m DMSA

1974年Lin, Khentigan和Winchell合成出DMSA, 而成為現今核醫常用的一種藥物,尤其是目前診斷兒童急性腎盂腎炎和腎臟結痂的一大利器。Tc-99m DMSA注射後,會由腎絲球體過濾和腎小管分泌排泄至尿液。其血漿清除之半衰期約為10分鐘。注射後6小時,約75%的DMSA與蛋白質結合,24小時時,約37%排泄至尿液。動物實驗中顯示,Tc-99m DMSA會積聚在腎小管,主要是結合在細胞質的蛋白質和粒線體。因為有很大量的Tc-99m DMSA會固定在腎臟皮質部分,所以可提供清晰的腎臟皮質影像。
 
下表是幾種腎臟核醫學常用藥物的特性
 
核醫腎臟檢查還可以配合上藥物的使用,來做疾病的診斷。目前使用較廣的即為利尿劑腎臟造影與使用Angiotensin Converting Enzyme (ACE) 抑制劑之腎臟掃瞄,分別用來診斷水腎病患是否有阻塞以及病患是否為腎血管狹窄而引起之高血壓。
這方面的使用,在核醫會訊的第五卷第二期及第五卷第八期中的操作程序準則(二)及(八),已有介紹。
 

結論

綜觀以上,可以發現腎臟核子醫學由發韌至今,由於藥物、儀器、診斷技術、方法的不斷進步,而能以安全、簡便、非侵襲的方式,對腎臟疾病做出正確的評估,因而已成為現代臨床腎臟學上不可缺的一部份。