前哨淋巴造影 - Sentinel lymph node mapping

前言

國際前哨淋巴結會議原由Mrs. Morton, Cochran以及Giuliano發起,第二屆會議在2000年11月1-4日於Santa Monica舉行,該地正好是淋巴造影的發源地,這使得該會議的舉行更具意義。共有36個國家,400位專家與會,其中絕大多數為外科醫師,此外也有核醫科、病理科、婦產科、泌尿科醫師、以及基礎科學家的參與,會議中的摘要將會發表在Annals of Surgical Oncology。(European Journal of Nuclear Medicine Vol. 28, No. 5, May 2001)

追蹤劑攝取原理

前哨淋巴結定位的技術除了藉由 核醫的探頭 作精確的手術定位外,並可藉由伽瑪閃爍攝影機得到局部淋巴引流的造影。步驟上先將適當大小的鎝-99m標誌的膠體注入病灶周圍,接著利用珈瑪閃爍攝影機得到的造影定位,標示出攝取含放射製劑膠體的淋巴結之大體相關位置。就黑色素瘤或乳房病灶而言,可考慮依環繞病灶一圈或是在病灶上方之皮下組織注入膠體;如果病灶較深,我們可以藉由超音波,或X光立體定位導引在鄰近病灶處插入導針,如此便可以藉由此導引作單一注射;另一方面藉由模擬手術時病人的擺位作造影也可以增加手術時定位的精確性。關於注射膠體的大小則較無定論,雖然大部份的核醫醫師利用和肝-脾造影相同的膠體大小來施行前哨淋巴結造影,一般則建議使用膠體大小小於200 nm,以獲得較佳的偵測率。
 
為了增加前哨淋巴結偵測的正確性,許多機構在手術中結合了注射藍色染料及含放射性的膠體。這表示就大部份的病人而言,所謂的前哨淋巴結將會是既藍又熱(含放射活性),但注射放射性膠體比注射藍色染料更加敏感。許多時候,外科醫師會發現經由珈瑪閃爍攝影機以及手術探頭所定位出的淋巴結並不含藍色染料,此外,約有1%的病人對藍色染料會有過敏反應。
臨床運用
 

A. 乳房腫瘤

乳房腫瘤為此檢查的大運用。許多學者報告了相近的前哨淋巴結的偵測率,其結果介於79%-100%之間,中間值(median)為93%。另有27位與會者發表了偽陰性的比率,這些資料皆被重新計算(如有必要)成在前哨淋巴結檢查為陰性的病人中擁有陽性腋下淋巴結的比率,這個值介於0%-33%之間,中間值(medium)為7%。在26個研究中有10個(37%)偽陰性的比率為零,利用所有三種偵測前哨淋巴結方式所作出的研究結果,其偽陰性比率都不超出10%。我們認為適當的偽陰性應不會超過5%。
 
 
乳房攝影發現有早期小腫瘤。
 
 
前哨淋巴結攝影,將最容易遭腫瘤轉移侵犯的淋巴作定位,外科醫師利用偵測探頭找出淋巴結,將淋巴切除作病理化驗確認。
 
一個來自美國的調查顯示,56%的社區(community)外科醫師會對乳癌病人施行前哨淋巴結的切片檢查。超過半數的外科醫師會習慣性的在手術前施行淋巴造影。
 
來自倫敦的Waddington醫師報告了在乳癌病人身上施行動態淋巴造影的好處。Glass醫師(Santa Monica) 、Ell教授(London) 、以及Uren醫師(Sydney) 主持了一場多人踴躍參加的”Meet the nuclear medicine professor” 會議,其間三個人皆強調利用按摩注射位置來加速示蹤劑從該處清除的速率;Glass醫師甚至利用加熱以及運動來加快淋巴流速;Uren醫師建議使用super-high-resolution準直儀來作造影,利用斜位造影、將乳房往內側中線位移、以及將乳房自然垂下來幫助腋下前哨淋巴結的定位,甚至利用探頭來加速腋下淋巴結的皮膚定位。
 
在術前對乳癌病人施行前哨淋巴結定位的適應症為何呢?乳癌病人中哪一族群適合這個檢查程序呢?如今,對於已從事過切片檢查的病人,或是病人的乳房腫瘤為多發性者,其施行前哨淋巴結定位的結果是否可以信賴,仍不能確定。由Van der Ent醫師發表的結果顯示:先前從事乳房腫瘤切片檢查,並不會影響之後的前哨淋巴結的切片檢查。但在Kuehn醫師則有不同的結果;他的研究發現:在切片檢查前後,定位前哨淋巴結的成功比例各為97%以及84%。瑞典的多醫學中心研究顯示:若腫瘤本身的S-phase比率增加、或是為多發性腫瘤者,其前哨淋巴結偵測的偽陰性機會可增加三倍。相反的,在澳洲Linz醫師對19位多發性腫瘤患者的研究結果顯示,前哨淋巴結偵測可有100%的敏感性。一些與會者宣稱在不可觸摸腫瘤的病人上利用乳房攝影或超音波引導的示蹤劑注射的前哨淋巴結切片結果仍十分值得信賴。
 
來自Tampa及Paris的研究顯示肥胖可能阻礙前哨淋巴結的定位。一個來自Belgian的研究發現前哨淋巴結定位的成功率在肥胖乳房中比粒狀乳房(granular breast) 為低。來自Brussels的Nogaret醫師認為在乳癌原發病灶為第三級者(grade III)不適合施行前哨淋巴結切片。這群病人中的偽陰性結果高達17%。來自Danver的Schwartzberg醫師則在接受輔助性化療(neoadjvant chemotheraphy) 病人群中得到令人鼓舞的結果:他在15個病人的試驗中得到93%的前哨淋巴結偵測率;只有一位病人的前哨淋巴結切片結果呈偽陰性。如果病人先前接受過放射線治療,相對的呈現較高的失敗率,來自Dallas的Beitsch醫師證實了先前的假設:他發現約略10%的原位癌(ductal carcinoma in situ) 病人,其前哨淋巴結已被腫瘤轉移侵犯了。然而,就以上的這一點證據,來考慮是否對這個族群的病人施行前哨淋巴結切片檢查則仍有爭議,至少,像Giuliano以及Ross醫師等這方面的專家就不主張這樣的論點。
 
Giuliano, Cox, Hansen以及Wu醫師(American National Cancer Institute) 要大家小心不要太急促地就放棄了腋下淋巴結廓清術(axillary lymph node dissection) ,畢竟前哨淋巴結切片程序,尚未在長時程的臨床試驗中,針對腫瘤復發、以及存活率與腋下淋巴結廓清術作比較。Zurrida醫師報告了在他所有前哨淋巴結切片結果為陰性,且沒有施行腋下淋巴結廓清術的病人中,並沒有發現腋下淋巴結腫瘤有復發的情況;但是,其平均追蹤的時程則尚未超過一年。另有一些與上述研究類似的課題正在進行中。Morrow醫師說明了為何前哨淋巴結切片尚不能取代腋下淋巴結廓清術,她同樣也指出,這樣保守的手術方式(前哨淋巴結切片) ,在針對腋下淋巴結復發的危險性方面,仍未有一個較長時間的追蹤報告,她同時也質疑一般的社區醫院(community hospitals)在定位前哨淋巴結方面的成功率,是否可以媲美大量施行(high volumn)前哨淋巴結定位的醫療團隊。會場中也有五篇來自社區醫院的報告:其中,前哨淋巴結的定位成功率介於90%-99%之間;而偽陰性的結果則介於0%-10%之間。
 
來自Swedish的Bergkvist醫師報告了一個多醫學中心的研究結果,成果顯示:有26%的前哨淋巴結只有放射示蹤劑的標記;另有8%的前哨淋巴結只有藍色染料標記。來自Kanazawa的Tsugawa醫師、來自Ulm的Kuehn醫師、以及來自Arlington的Robin醫師指出,前哨淋巴結可以只有標記放射示蹤劑、或只有標記藍色染料、或是兩者皆有。Bergkvist醫師建議外科醫師同時利用gamma ray偵測探頭以及藍色染料來尋找前哨淋巴結。
 
追蹤劑注射的技術仍然有不同的意見,究竟要注射在乳暈底下(underneath the areola)、皮下(subdermally)、皮內(intradermally) 、乳房的實質組織(breast parenchyma) 、或是腫瘤周圍?腫瘤內注射(intratumoural injection) 以乎較為大家接受,其唯一的疑慮,則是當腫瘤為不可觸摸時應如何注射?來自Martin醫師(Memorial Sloan Kettering Caner Center, New York) 的研究結果,在比較了298位病人中利用皮內(intradermal)、或實質組織(parenchyma)內注射結果的差異後,他發現:皮內注射的結果似乎較實質組織內注射結果為佳(98% vs. 89%),其偽陰性的結果、前哨淋巴結與背景值的比例都較實質組織內注射的結果好。另有一些其他的研究發現:正確的前哨淋巴結定位與不同的注射位置並沒有相關。只有一位與會者報告表淺注射技術(superficial administration)較深部注射(deep administration)技術產生更多的偽陰性(33% vs. 17%)。
 
利用表淺注射技術(superficial administration) 並不會定位到腋下以外的淋巴結。來自Netherlands的Van der Ent以及Tanis醫師報告了利用腫瘤旁或是腫瘤內注射(peri- or intratumoural injection) 可以在25%的病人中發現有腋下以外的前哨淋巴結,這其中包括了內乳淋巴鍊(internal mammary chain) 、乳房的實質組織(breast parenchyma) 、大胸肌之間(between the pectoralis muscles) 、鎖骨上窩處(supraclavicular fossa) ,外科醫師可以在不增加病症(morbidity)的情況下移除該淋巴結。摘取這些位置的淋巴結可以改變24%病人的治療計畫。尋找這些在腋下之外的前哨淋巴結並結合更精確的病理檢查報告,除了可以得到更正確的疾病分期外,也可以免除了不必要的腋下淋巴結廓清術。其他的研究者也報告了利用淋巴造影,發現並移除這些內乳淋巴鍊上的前哨淋巴結並不會增加或僅有極少的病症(minimal morbidity) 發生。
 

B. 黑色素瘤

現今,對於黑色素瘤病人施行淋巴造影的步驟已經有了共識,偵測前哨淋巴結在上述病人中是必要的。有時候,淋巴造影常會在不預期的位置出現前哨淋巴結。Uren醫師發現在他的臨床醫療中,有四分之一的病人,其前哨淋巴結的位置都出現在不尋常的位置,利用動態造影的技術可以輕易的區分出哪一個淋巴結是第一個出現(前哨淋巴結)、而哪些淋巴結是其後出現而不需切除的。外科醫師一般會同時利用藍色染料以及輻射偵測探頭的技術來偵測前哨淋巴結,藍色染料可以顯示淋巴引流的路徑,利用淋巴引流路徑上淋巴結出現的順序以及相對於腫瘤的位置,可以幫助前哨淋巴結的定位。由此,利用淋巴結在路徑上的順序,可以避免掉移除了不需要拿掉的第二顆淋巴結(非前哨淋巴結),四個來自社區醫院(community hospitals)的研究結果顯示:有94-98%的病人可以藉此技術定位前哨淋巴結。
 
 
從黑色素腫瘤的位置(大箭頭)注射追蹤劑後20分鐘,該藥劑在右側腹股溝處的淋巴結顯影(小箭頭)。該淋巴結即為前哨淋巴結。
 
 
從腹部黑色素腫瘤的位置(大箭頭)注射追蹤劑後30分鐘,該藥劑在左側腋下淋巴結顯影(小箭頭)。該腋下淋巴結即為前哨淋巴結。
 
但是對於是否對前哨淋巴結作切片檢查則仍有不同的意見,大多數的美國醫師表示贊同,然而來自澳洲雪梨melanoma unit的Thompson醫師則不認為這是個標準程序,雖然歐洲同意在臨床試驗裡施行前哨淋巴結切片檢查,但是較大的一些研究團體則不贊同這樣的程序。究竟這樣的程序對病人會有什麼好處呢?第一、早期的局部淋巴結廊清可能可以增加生存率以及對疾病的局部控制;第二、這個步驟可以幫助醫師選擇哪些病人可能需要輔助性的全身系統治療。然而,在這次的會議中尚沒有足夠的証據支持上述的論點。而針對第二點,則有少數利用interferon-alpha以及疫苗從事輔助性全身系統治療的研究正在進行。
 
Morton醫師現正領導一個16個中心的隨機臨床試驗(randomised trial),用以評估淋巴造影(lymphatic mapping) 對於疾病局部控制以及生存率的影響,目前一共有1,784位病人進入此臨床試驗,其中有94%個病例可以偵測到前哨淋巴結,而參加此臨床試驗的歐洲醫學中心,在未來的一年內仍將繼續累積病人數目。前哨淋巴結造影的潛在好處,仍可能因為高的偽陰性結果而有所限制。Cascinelli醫師報告了一組在WHO針對1062位病人所作的試驗,結果發現有27%的高偽陰性,其中絕大多數的偽陰性結果發生在試驗剛開始的初期,這突顯了檢查本身的正確性極度倚重操作醫師的技術是否熟練;並且需要一段不短的訓練時程。其他另有五篇報告共812位病人的研究結果則呈現較佳的偽陰性比率(約0%-7%左右) ,惟其缺點在於追蹤的時間太短,有些研究甚至未超過一年。
 
一些有力的証據顯示從事淋巴結造影(lymphatic mapping) 可以提供極重要的預後資訊(prognostic information)。Morton醫師表示:如果前哨淋巴結沒有腫瘤轉移,則其五年的存活率可高達90%-95%;反之,如果前哨淋巴結已經有腫瘤轉移,則其五年的存活率只有65%。會中其他的研究報告雖然追蹤的時間較短,但也顯示相近的結論。來自St. Louis的Lockwood醫師表示:病理科醫師可藉由檢視腫瘤本身的侵潤範圍以及生長的型式來提供更精確的預後。如今,將分期系統加入前哨淋巴結的狀態,已可以有效的使歸入相同分期病人的預後更趨一致。
 
大部份黑色素瘤厚度超過4mm的病人多併有遠處轉移,並且多因此而死亡。由此,在上述病人族群中施行前哨淋巴結切片檢查的價值令人懷疑。來自Tampa的研究結果卻顯示:前哨淋巴結的狀態在上述病人族群中,仍有評估預後的價值。來自St. Louis的Lockwood醫師報告葡萄糖正子掃描 (PET) 在偵測淋巴結轉移的敏感性只有44%,對於無法觸摸的小淋巴結轉移更不易偵測到。相對的,超音波在前哨淋巴結切片前後,協助偵測淋巴結的角色則開始受到重視。

結論

近來更微型的探頭正在發展中,新的探頭期待能在腹腔鏡手術中有更多的發揮。 

更新

近來,有醫師發明了結合放射追蹤劑以及藍色染料的藥物,對於外科醫師在偵測前哨淋巴結的作業又更加便利,新的藥物將可以使醫師在10分鐘內即偵測到前哨淋巴結,該項技術,也得到發明獎! (原文連結摘要如下:)
 
Eugene A. Woltering, MD, FACS, The James D. Rives Professor of Surgery and Chief of the Sections of Surgical Oncology & Endocrine Surgery at LSU Health Sciences Center New Orleans, has been awarded a US Patent for a one-step method to rapidly identify "sentinel nodes;" the lymph nodes most likely to contain early metastasis from a primary cancer. Preliminary research indicates that the procedure which consists of injection of a radiolabeled dye around a cancer can identify sentinel nodes that receive lymphatic drainage from the tumor within 10 minutes. 25 Jun 2008 - 1:00 PDT